Enfermedad de Huntington: Esperanza en la investigación

¿Qué es la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario que hace que las células nerviosas (llamadas neuronas) en ciertas partes del cerebro se degeneren gradualmente hasta morir. La enfermedad, que se agrava con el paso del tiempo, ataca las regiones del cerebro relacionadas con el control motor (aquellas que participan en el movimiento), además de otras áreas. Las personas con enfermedad de Huntington desarrollan problemas de comportamiento, así como con las emociones, el razonamiento y la personalidad, además de movimientos incontrolables que parecen como una danza (llamados corea) y posturas corporales anormales.

La mutación genética que causa la enfermedad de Huntington está presente desde el nacimiento. Los síntomas de esta enfermedad suelen presentarse en la mediana edad (enfermedad de Huntington en adultos), pero en casos raros pueden aparecer en niños (enfermedad de Huntington juvenil).

La duración de la enfermedad suele variar entre 10 y 30 años y la misma no es mortal. Las causas de muerte más comunes son por infección (por lo general neumonía) y lesiones relacionadas con caídas.

La enfermedad de Huntington no tiene cura, pero hay tratamientos disponibles para ayudar a manejar los síntomas.

¿Cuáles son los principales efectos de la enfermedad?

Los primeros signos de la enfermedad varían en gran medida de una persona a otra, pero suelen incluir síntomas psiquiátricos o cognitivos, dificultades con el movimiento y cambios en el comportamiento. Los síntomas de la enfermedad de Huntington incluyen:

  • Cambios conductuales, como cambios en el estado de ánimo, irritabilidad, apatía, inactividad, depresión o enojo. Estos síntomas podrían reducirse a medida que avanza al enfermedad o, en algunas personas, podrían continuar e incluir estallidos violentos, pensamientos suicidas, episodios de depresión profunda y psicosis. Las personas con la enfermedad de Huntington también podrían evitar las interacciones sociales.
  • Cambios cognitivos y del juicio, que podrían incluir cuestiones relacionadas con la capacidad de juicio, la atención u otras funciones cognitivas, la resolución de problemas o la toma de decisiones. Otras personas afectadas podrían tener dificultad para conducir, priorizar tareas, organizarse, aprender cosas nuevas, recordar hechos puntuales, poner sus ideas en palabras o responder a una pregunta.

Estos problemas cognitivos se agravan a medida que la enfermedad avanza, por lo que las personas afectadas ya no pueden trabajar, conducir o cuidarse a sí mismas. Cuando el grado de deterioro cognitivo llega a ser lo suficientemente significativo como para impedir el funcionamiento diario, se describe como demencia. Sin embargo, muchas personas con enfermedad de Huntington continúan siendo conscientes de su entorno y pueden expresar emociones.

  • Movimiento descontrolado o dificultoso en los dedos, los pies, el rostro o el torso. Estos movimientos, que son signos de corea, con frecuencia se intensifican cuando la persona está ansiosa o distraída, y se vuelven más marcados y visibles con el paso del tiempo. La enfermedad de Huntington también puede comenzar a manifestarse como una leve torpeza o problemas con el equilibrio.

Algunas personas desarrollan movimientos relacionados con el corea, como problemas para caminar, que aumentan la probabilidad de sufrir caídas. Algunas personas con enfermedad de Huntington no desarrollan corea; en cambio, podrían desarrollar rigidez y moverse muy poco, o nada, lo que se conoce como acinesia. Otras podrían comenzar con corea, pero volverse rígidas a medida que la enfermedad avanza. Además del corea, algunas personas tienen posturas fijas inusuales, lo que se conoce como distonía. Los dos trastornos del movimiento se pueden mezclar o alternar. Otros síntomas podrían incluir temblores (movimiento muscular rítmico no intencional hacia adelante y hacia atrás) y movimientos oculares anormales, que suelen aparecer en los inicios de la enfermedad.

  • Los cambios físicos podrían incluir arrastrar las palabras al hablar y un deterioro continuo de las funciones vitales como tragar, comer, hablar y, en especial, caminar. Podrían producirse una pérdida de peso debido a los problemas de alimentación, deglución, atoramiento e infecciones en el pecho. Otros síntomas podrían incluir insomnio, falta de energía, fatiga y convulsiones. Finalmente, la persona quedará confinada a una cama o a una silla de ruedas.

¿Cómo se hereda la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington se transmite de padres a hijos a través de una mutación en un gen. El gen responsable de esta enfermedad se encuentra en el cromosoma 4. (Un cromosoma contiene todo o parte del material genético que compone a una persona u organismo).

Cuando uno de los progenitores tiene la enfermedad de Huntington, cada hijo tiene una probabilidad del 50 por ciento de heredar la copia del cromosoma 4 que tiene la mutación de la enfermedad de Huntington. Si el niño no hereda esta mutación, no desarrollará la enfermedad y no podrá transmitirla a las generaciones siguientes.

Las personas con enfermedad de Huntington presentan una expansión anormal y repetitiva del código de tres letras (o triplete) en la secuencia de ADN que se encuentra en los genes. El ADN utiliza un triplete para establecer el orden y la identidad de los aminoácidos (los bloques de construcción de las proteínas). Esta repetición de trinucleótidos —llamada expansión de tripletes repetida— causa docenas de otras enfermedades neurológicas, pero en la enfermedad de Huntington el triplete involucra la repetición excesiva del triplete CAG (citosina, adenina y guanina).

La mayoría de las personas tienen menos de 27 repeticiones de CAG en el gen de la enfermedad de Huntington y no corren riesgo de desarrollar la enfermedad. Las personas con la enfermedad podrían tener 36 o más repeticiones. Las personas con repeticiones en el rango intermedio (27-35) tienen una probabilidad baja de desarrollar la enfermedad, pero podrían transmitírsela a las generaciones futuras.

Cantidad de repeticiones de CAG

Resultado

< 26

Rango normal; la persona no desarrollará la enfermedad de Huntington.

27-35

La persona no desarrollará la enfermedad de Huntington, pero la próxima generación corre riesgo.

35-39

Algunas pero no todas las personas en este rango desarrollarán la enfermedad de Huntington; la próxima generación también corre riesgo.

> 40

La persona desarrollará la enfermedad de Huntington.

 

Cuando se presenta la enfermedad sin que haya antecedentes familiares, se la llama enfermedad de Huntington esporádica.

¿A qué edad aparece la enfermedad de Huntington?

La tasa de avance de la enfermedad y la edad de inicio varían de una persona a otra. Un número alto de repeticiones de CAG se asocia con un inicio más temprano y un avance más rápido de la enfermedad. En general, cuanto más temprano se presenten los síntomas, más rápido avanzará la enfermedad.

Enfermedad de Huntington en adultos

La enfermedad de Huntington tardía o de inicio en la edad adulta suele presentarse entre los 30 y los 50 años. Pocas personas desarrollan esta enfermedad después de los 55 años.

También hay un trastorno relacionado llamado corea senil. Algunas personas de edad avanzada desarrollan movimientos incontrolables y no intencionales pero no desarrollan demencia, tienen el gen de la enfermedad de Huntington normal y no tienen antecedentes familiares del trastorno.

Enfermedad de Huntington juvenil

Algunas personas desarrollan síntomas de la enfermedad antes de cumplir los 20 años. Esto se conoce como enfermedad de Huntington juvenil o de inicio temprano. Los síntomas de las personas con la variante juvenil podrían incluir:

  • un deterioro rápido del desempeño escolar,
  • mioclonías (tirones y sacudidas musculares rápidas e involuntarias),
  • lentitud,
  • rigidez (en la que los músculos permanecen tensos en todo momento),
  • temblores,
  • convulsiones,
  • discapacidades cognitivas.

La enfermedad avanza más rápidamente en las personas con enfermedad de Huntington juvenil y la muerte suele producirse en un plazo de 10 años.

Las personas con enfermedad de Huntington juvenil suelen heredar la enfermedad del padre. Por lo general, el padre tendrá la forma tardía de la enfermedad.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Huntington?

Por lo general, el diagnóstico de la enfermedad de Huntington se hace a partir de los hallazgos en pruebas neurológicas, psicológicas y genéticas.

Examen neurológico e historia clínica del paciente. Un neurólogo realizará una entrevista exhaustiva para obtener la historia clínica (incluido cualquier antecedente familiar, llamado “linaje” o genealogía) para descartar otras enfermedades. Los exámenes físicos y neurológicos podrían revisar los reflejos, el equilibrio, los movimientos, el tono muscular, la audición, el andar y el estado mental. También se podrían solicitar análisis de laboratorio y se podría remitir a las personas con enfermedad de Huntington a especialistas como psiquiatras, asesores genéticos, neuropsicólogos clínicos o patólogos del habla para un manejo especializado y/o para definir mejor el diagnóstico.

Imagenología de diagnóstico. En algunos casos, en especial si la persona tiene antecedentes familiares y pruebas genéticas que no son concluyentes, el médico podría ordenar una exploración por imágenes del cerebro usando técnicas como la tomografía computarizada (TC) o, lo que es más probable, la resonancia magnética (RM). A medida que la enfermedad avanza, estas exploraciones suelen revelar un encogimiento de algunas partes del cerebro y un agrandamiento de las cavidades llenas de líquido que se encuentran en el cerebro, llamadas ventrículos. Estos cambios no indican necesariamente que la persona tenga la enfermedad de Huntington, ya que pueden darse en otros trastornos. Por otra parte, una persona podría tener síntomas tempranos de enfermedad de Huntington pero los resultados de una exploración por TC o RM pueden ser normales.

Pruebas genéticas. Una prueba genética puede confirmar o descartar una supuesta enfermedad genética o podría ayudar a determinar la probabilidad de que una persona de desarrolle o transmita un trastorno genético. Las pruebas genéticas permiten predecir con un grado de certeza más alto si una persona tendrá  la enfermedad de Huntington.

  • El método más eficaz y exacto para detectar la enfermedad de Huntington, llamado prueba genética directa, cuenta la cantidad de repeticiones de CAG en el gen de esta enfermedad usando ADN obtenido de una muestra de sangre. La presencia de 36 o más repeticiones apoya el diagnóstico de enfermedad de Huntington. Un resultado de 26 o menos repeticiones lo descarta.
  • Una prueba genética más antigua, llamada análisis de ligamiento (o prueba de exclusión prenatal) requiere una muestra de ADN de un pariente cercano afectado, de preferencia el padre o la madre, para identificar marcadores cercanos al gen de la enfermedad de Huntington y determinar si un feto heredó una mutación en el cromosoma 4 de un abuelo o una abuela afectados. Una versión del análisis de ligamiento a veces se utiliza para las pruebas prenatales.

La prueba prenatal es una opción para las personas con antecedentes familiares de la enfermedad de Huntington a quienes les preocupa transmitirle la enfermedad a su hijo. Para las pruebas prenatales se pueden utilizar tanto el método directo como el análisis de ligamiento. Al igual que con las pruebas en adultos, el método directo otorga mayor certeza.

¿Cuáles son los tratamientos disponibles para la enfermedad de Huntington?

Se pueden recetar medicamentos para ayudar a controlar los problemas emocionales y de movimiento asociados con la enfermedad de Huntington. Sin embargo, es importante recordar que, si bien los medicamentos podrían ayudar a mantener bajo control estos síntomas clínicos, no hay tratamiento para detener o revertir el curso de la enfermedad.

La mayoría de los medicamentos disponibles para los síntomas de esta enfermedad funcional al modular  los neurotransmisores, que son—los mensajes químicos que viajan entre las neuronas.

La tetrabenazina, que provoca el agotamiento del neurotransmisor dopamina, se receta para tratar los movimientos involuntarios asociados con la enfermedad de Huntington, al igual que la deutetrabenazina.

Los medicamentos antipsicóticos, como la risperidona, la olanzapina o el haloperidol, u otros medicamentos como el clonazepam, podrían ayudar a reducir el corea y también se podrían utilizar para ayudar a controlar las alucinaciones, el delirio y los estallidos violentos. Sin embargo, los medicamentos antipsicóticos no suelen ayudar con las contracciones musculares asociadas con los movimientos musculares involuntarios y, de hecho, podrían empeorar la enfermedad y causar entumecimiento y rigidez.

Para la depresión, los médicos podrían recetar citalopram, fluoxetina, sertralina, nortriptilina u otros compuestos. Los tranquilizantes pueden ayudar a controlar la ansiedad y se podría recetar litio para combatir la excitación patológica y los cambios extremos en el estado de ánimo.

Los medicamentos utilizados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington podrían tener efectos secundarios como fatiga, sedación, menor concentración, agitación o hiperexcitabilidad, y solo deberían utilizarse cuando los síntomas le generan problemas a la persona. En las personas medicadas, podría ser difícil distinguir si un síntoma en particular, como la apatía o la pérdida de memoria, es un signo de la enfermedad o una reacción al medicamento.

¿Qué investigaciones se están llevando a cabo?

La misión del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) es buscar conocimientos fundamentales sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizar ese conocimiento para reducir la carga de las enfermedades neurológicas. El NINDS forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés), el principal patrocinador de la investigación biomédica en el mundo. Las investigaciones financiadas por el NINDS han jugado un papel fundamental en nuestra comprensión de la enfermedad de Huntington, al ayudarnos a encontrar que el gen responsable de la enfermedad está localizado en el cromosoma 4 y al identificar la mutación en ese gen que la causa.

La enfermedad de Huntington afecta a personas de diferentes edades y es difícil predecir la edad de comienzo de la misma. Los investigadores están centrados en descubrir y estudiar los factores que aceleran o retrasan el inicio de la enfermedad, lo cual podría darles pistas sobre las estrategias que podrían ralentizar o detener el avance de misma antes de que se presenten los síntomas.

Entender los mecanismos de la enfermedad de Huntington

Los investigadores financiados por el NINDS están tratando de entender mejor los mecanismos celulares y moleculares que influyen en los procesos neurodegenerativos de la enfermedad de Huntington. Por ejemplo, para esto están investigando cómo la proteína mutante huntingtina afecta la señalización celular y cómo una alteración en su estructura puede contribuir a la enfermedad. Entre los esfuerzos de investigación se destacan:

  • Una nueva línea de investigación apoyada por el NINDS está analizando si ciertos cambios adicionales en la mutación del gen huntingtin que ocurren durante el desarrollo y la adultez podrían tener un impacto en el inicio y la gravedad de la enfermedad, y si la mutación del gen huntingtin afecta la capacidad general del cerebro de mantener el ADN sano e intacto. Este trabajo es un terreno prometedor para identificar nuevos modificadores del inicio y el avance de la enfermedad de Huntington que podrían ser objetivos atractivos para futuros medicamentos.
  • Una señalización química excesiva entre las células del cerebro podría llevar a una sobreexcitación crónica (encendido excesivo de neuronas), lo cual es tóxico para las neuronas. Varios laboratorios están investigando si los medicamentos que contrarrestan la excitotoxicidad podrían ser útiles contra la enfermedad de Huntington.
  • Se están utilizando métodos de vanguardia como la optogenética (en la cual se activan o silencian neuronas en el cerebro de animales vivos mediante haces de luz) para indagar la causa y el avance de los defectos en los circuitos celulares de la enfermedad de Huntington.

Biomarcadores

El estudio PREDICT-HD, financiado por el NINDS, y otros diversos estudios internacionales buscan identificar y validar los biomarcadores para la enfermedad de Huntington. Los biomarcadores son cambios biológicos que se pueden utilizar para predecir, diagnosticar o monitorear una enfermedad. Uno de los objetivos del estudio PREDICT-HD es determinar si el avance de la enfermedad tiene correlación con cambios en las imágenes del cerebro, o con cambios químicos en la sangre, la orina o el líquido cerebroespinal. Otro de los objetivos es lograr medir ciertos cambios en la personalidad, el estado de ánimo y la cognición que suelen aparecer antes que aparezcan los síntomas motores de la enfermedad de Huntington. Una tercera fase del estudio PREDICT-HD está en curso.

Un estudio relacionado, también apoyado por el NINDS, busca identificar factores genéticos humanos adicionales que influyen en el curso de la enfermedad. Encontrar variantes genéticas que ralenticen o aceleren el ritmo del avance de la enfermedad permitiría establecer nuevos e importantes objetivos para las intervenciones y tratamientos para la enfermedad.

Células madre

Los científicos pueden tomar células de la piel o la sangre de adultos y volver a llevarlas a un estado pluripotente (células pluripotentes inducidas o iPs, por sus siglas en inglés). En este estado, se pueden convertir en la mayoría de las células del cuerpo. A través de un consorcio financiado por el NINDS, los investigadores están utilizando cultivos de estas líneas celulares (creadas a partir de personas con la enfermedad de Huntington que donaron muestras de sangre y piel para investigación) para entender por qué las neuronas fallan y mueren en la enfermedad de Huntington, y para rápidamente poner a prueba posibles nuevos medicamentos. Otro enfoque podría ser movilizar células madre que ya están allí y que podrían trasladarse al tejido dañado.

Convertir la investigación en tratamiento

Probar medicamentos experimentales podría llevar al desarrollo de nuevos tratamientos y, al mismo tiempo, mejorar nuestra comprensión del proceso de la enfermedad de Huntington. Los tipos de medicamentos que se están probando incluyen los que controlan los síntomas, reducen el ritmo del avance de la enfermedad, bloquean los efectos de las excitotoxinas, brindan factores de apoyo que mejoran la salud neuronal o suprimen los defectos metabólicos que contribuyen al desarrollo y el avance de la enfermedad de Huntington.

Varios grupos de científicos están utilizando la edición de genes o moléculas específicas que pueden interferir con la producción del gen huntingtin (Htt) en las células de los animales para reducir o eliminar su producción.

Imagenología

Los científicos están utilizando tecnología de imágenes para aprender cómo afecta la enfermedad de Huntington los sistemas químicos del cerebro, caracterizar las neuronas que han muerto, ver los cambios en el volumen y las estructuras del cerebro en las personas con enfermedad de Huntington y entender cómo afecta esta enfermedad el funcionamiento de las diferentes regiones del cerebro.

Desarrollo del cerebro

El desarrollo alterado del cerebro podría tener un papel importante en la enfermedad de Huntington. El gen huntingtin se expresa durante el desarrollo del embrión y durante el resto de la vida. Los estudios en animales han mostrado que tener el gen huntingtin normal es vital para el desarrollo del cerebro. Los adultos portadores de la mutación del gen que todavía no han presentado síntomas muestran cambios observables en la estructura del cerebro, incluso hasta 20 años antes del diagnóstico clínico.

Un estudio financiado por el NINDS está evaluando la estructura y el funcionamiento del cerebro en niños, adolescentes y adultos jóvenes de hasta 30 años que corren riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington porque uno de sus padres o abuelos la tiene . Este estudio espera detectar efectos potenciales de la enfermedad de Huntington durante las últimas etapas del desarrollo del cerebro. Se comparará a los participantes portadores del gen expandido con personas que tienen el gen pero con 39 repeticiones o menos del triplete CAG, así como con personas que no tienen antecedentes de la enfermedad de Huntington en su familia. Los cambios en la estructura o la función del cerebro en el grupo con el gen expandido podrían apuntar a la existencia de un componente vinculado con el desarrollo en la enfermedad de Huntington.

¿Dónde puedo obtener más información?

Para obtener información adicional sobre los trastornos neurológicos o programas de investigación financiados por el NINDS , comuníquese con la Unidad de Recursos Neurológicos y Red de Información del Instituto (BRAIN, por sus siglas en inglés) en:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

http://www.ninds.nih.gov

Para obtener información adicional sobre la enfermedad de Huntington puede comunicarse con:

Hereditary Disease Foundation
3960 Broadway, 6th Floor
New York, NY 10032
212-928-2121

http://www.hdfoundation.org

Huntington's Disease Society of America
505 Eighth Avenue, Suite 902
New York, NY 10018
212-242-1968; 800-345-4372

http://hdsa.org

National Library of Medicine
Genetics Home Reference
National Institutes of Health
8600 Rockville Pike
Bethesda, MD 20894
301-594-5983; 888-346-3656

www.nlm.nih.gov
 

Publicación de los NIH 21-NS-19                   Agosto de 2020