¿Qué es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es uno de un grupo de trastornos que producen daños a los nervios periféricos: los nervios que transmiten la información y las señales desde el cerebro y la médula espinal hacia y desde el resto del cuerpo, así como la información sensorial que se devuelve hacia la médula espinal y el cerebro. La CMT también puede afectar directamente los nervios que controlan los músculos. La debilidad muscular progresiva, por lo general, se hace evidente en la adolescencia o en la adultez temprana, pero el inicio de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad. Debido a que los nervios largos son los primeros afectados, los síntomas usualmente comienzan en los pies y la parte baja de las piernas y pueden afectar los dedos, las manos y los brazos. La mayoría de las personas con CMT tienen algún grado de discapacidad física, aunque es posible que otras nunca sepan que tienen la enfermedad.
La CMT, también conocida como neuropatía sensorial y motora hereditaria, es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más frecuentes que afecta a un estimado de 126,000 personas en los Estados Unidos y 2.6 millones de personas en todo el mundo. Casi todos los casos son hereditarios. Es posible tener dos o más tipos de CMT, lo que sucede cuando la persona tiene mutaciones en dos o más genes, cada uno de los cuales produce una forma de la enfermedad. La CMT es una enfermedad genética heterogénea, lo que significa que las mutaciones en genes diferentes pueden producir síntomas clínicos similares. La CMT debe su nombre a tres médicos que la calificaron en 1886.
Actualmente no hay cura para la CMT, pero se puede controlar con terapia de apoyo. En general, la CMT no pone en riesgo la vida y muy pocas veces afecta los músculos que participan en funciones vitales como respirar. Las personas con la mayoría de las formas de CMT tienen una expectativa de vida normal.
¿Qué causa la enfermedad Charcot-Marie-Tooth?
Una célula nerviosa comunica la información a destinos distantes a través del envío de señales eléctricas por medio de una parte delgada y larga de la célula llamada axón. El axón está rodeado de mielina, una cubierta que actúa como el aislante de un cable de electricidad y ayuda a la transmisión a alta velocidad de las señales eléctricas. Sin el axón intacto y la vaina de mielina, las señales que viajan a lo largo del nervio y el axón se enlentecen o tienen una señal débil, lo que significa que las células nerviosas periféricas no pueden activar los músculos o que se retrasa la información sensorial desde las extremidades hacia la médula espinal y el cerebro.
La CMT se produce por mutaciones en los genes que fomentan o producen las proteínas involucradas en la estructura y función del axón del nervio periférico o de la vaina de mielina. Más de 40 genes se han identificado en la CMT, y cada gen está relacionado con uno o más tipos de la enfermedad. Además, se pueden relacionar varios genes a un tipo de CMT. Más de la mitad de todos los casos de CMT se producen por duplicación del gen PMP22 en el cromosoma 17.
Aunque distintas proteínas son anormales en diferentes formas de la enfermedad de CMT, todas las mutaciones afectan la función normal de los nervios periféricos. Los defectos genéticos de la mielina causan disfunción de la cubierta, lo cual distorsiona o bloquea las señales nerviosas, mientras que otras mutaciones limitan la función del axón y ocasionan pérdida del mismo.
¿Cuáles son los síntomas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
La CMT afecta tanto a los nervios sensoriales como a los motores (nervios que desencadenan un impulso para que un músculo se contraiga) en los brazos, las manos, las piernas y los pies. Los nervios afectados se degeneran lentamente y pierden la capacidad de comunicarse con sus destinos distantes. La degeneración de los nervios motores produce debilidad muscular y disminución de la masa muscular (atrofia) en los brazos, las piernas, las manos o los pies.
Entre las características tempranas típicas se encuentran debilidad o parálisis del pie y de los músculos de la parte baja de la pierna, lo que puede producir dificultad para levantar el pie (caída del pie) y marcha de paso alto con tropiezos y caídas frecuentes. Las personas también pueden notar problemas de equilibrio. Las deformidades del pie como arcos altos y dedos contraídos (dedos en martillo), también son frecuentes en la CMT. La parte baja de las piernas puede adquirir una forma de "botella de champaña invertida" debido a la pérdida de masa muscular. A medida que avanza la enfermedad, puede aparecer debilidad y atrofia en las manos, lo que produce dificultad para las habilidades motoras finas. La degeneración de los axones de los nervios sensoriales puede tener como consecuencia una disminución de la capacidad de sentir calor, frío y el tacto. Las sensaciones de vibración y posición (propiocepción) están, a menudo, disminuidas en personas con CMT. La enfermedad también puede producir curvatura de la columna vertebral (escoliosis) y desplazamiento de cadera. Muchas personas con CMT desarrollan contracturas: acortamiento crónico de los músculos o tendones alrededor de las articulaciones lo que evita que las articulares se muevan libremente. Los calambres musculares son frecuentes. El dolor nervioso varía de leve a intenso, y algunas personas pueden necesitar apoyarse en tirantes de pie o de piernas o en otros dispositivos ortopédicos para mantener la movilidad. Algunas personas con CMT presentan temblor, y también se pueden ver afectadas la visión y la audición. En muy pocas ocasiones, puede aparecer dificultad para respirar si se afectan los nervios que controlan los músculos del diafragma.
La gravedad de los síntomas puede variar ampliamente entre las personas e incluso entre miembros de la familia con la enfermedad y la mutación genética. El progreso de los síntomas es gradual.
¿Cómo se hereda la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
Las mutaciones genéticas en la CMT se heredan en tres patrones distintos: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al X, todos los cuales están ligados a los cromosomas de una persona. Cada persona tiene 23 pares de cromosomas. Los primeros 22 pares se llaman "autosomas" y se heredan independientemente del sexo biológico de la persona. Cada persona tiene, normalmente, dos copias de cada gen en los autosomas, cada una heredada de cada padre. Autosómico dominante significa que solo se necesita una copia del gen CMT —de cada padre— para tener la enfermedad y un hijo de uno de los padres afectado (sea la madre o el padre) tiene 50 % de probabilidad de heredar el trastorno. Los trastornos autosómicos recesivos ocurren cuando un niño recibe dos genes mutados, uno de cada padre; ninguno de los padres padece normalmente la enfermedad. Sus hijos tienen 25 % de probabilidad de heredar la enfermedad. Los trastornos autosómicos, tanto dominantes como recesivos, afectan a hombres y mujeres por igual.
Otros tipos de CMT se heredan con un patrón ligado al X, lo que significa que dependen de los cromosomas que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de la madre y otro del padre. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y, siendo el cromosoma Y el que hereda del padre. El hijo de una mujer que porta un trastorno en uno de sus cromosomas X tiene 1 en 2 probabilidades de heredar el trastorno.
En algunos casos ocurre una nueva mutación de manera espontánea en el material genético de la persona durante la concepción sin haberse transmitido a través de la familia. La nueva mutación puede transmitirse entonces a los hijos de la persona.
¿Cuáles son los tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
Hay muchos tipos diferentes de enfermedad de CMT, los cuales pueden compartir algunos síntomas, pero varían en el patrón de herencia, edad de inicio y en si el axón o la vaina de mielina están comprometidos.
La CMT1 se produce por alteraciones de la vaina de mielina. El trastorno autosómico dominante tiene seis subtipos principales.
- La CMT1A es el resultado de una duplicación del gen en el cromosoma 17 que transporta las instrucciones para producir la proteína mielínica periférica 22 (PMP22). La proteína PMP22 es un componente vital de la vaina de mielina. La sobreexposición de este gen produce la estructura y función anormales de la vaina de mielina. La CMT1A, por lo general, avanza lentamente. Las personas que presentan debilidad y atrofia de los músculos de la parte baja de la pierna al inicio de la infancia más adelante presentan debilidad de las manos, pérdida sensorial y problemas del pie y la pierna. Otra neuropatía distinta a la CMT1A llamada neuropatía hereditaria con predisposición a parálisis por presión (HNPP, por sus siglas en inglés) se produce por una deleción de uno de los genes PMP22. En ese caso, los niveles anormalmente bajos del gen PMP22 resultan en neuropatía desmielinizante episódica recurrente.
- La CMT1B se produce por mutaciones en el gen que transporta las instrucciones para producir la proteína mielínica cero (MPZ, por sus siglas en inglés y también llamada P0), la cual es otro componente vital de la vaina de mielina. La mayoría de esas mutaciones son puntuales, lo que significa que el error ocurre en una sola letra del código genético del ADN. Hasta la fecha, los científicos han identificado más de 120 puntos de mutaciones en el gen P0. La CMT1B produce síntomas similares a los encontrados en la CMT1A.
- Otras causas menos frecuentes de la CMT1 son producto de mutaciones en los genes SIMPLE (también llamados LITAF), EGR2, PMP22 y NEFL respectivamente.
La CMT2 es el resultado de alteraciones en el axón de las células nerviosas periféricas, en lugar de en la vaina de mielina y es menos frecuente que la CMT1. Este trastorno autosómico dominante tiene más de una docena de subtipos (algunos de los cuales tienen sus propias variantes), y cada subtipo está asociado a mutaciones de un gen específico. Los síntomas son similares a los que se ven en la CMT1, pero las personas con CMT2, a menudo, tienen menos discapacidad y pérdida sensorial que las personas con CMT1. El inicio de la CMT2 es, por lo general, en la infancia o en la adolescencia. Algunos tipos de CMT2 pueden tener compromiso de las cuerdas vocales o del nervio frénico, lo que produce problemas del habla o para respirar.
La CMT3 o enfermedad de Dejerine-Sottas es una neuropatía desmielinizante particularmente grave que comienza en la infancia. Los bebés tienen atrofia muscular grave, debilidad, retraso del desarrollo de las habilidades motoras y problemas sensoriales. Los síntomas pueden progresar a discapacidad grave, pérdida de la sensibilidad y curvatura de la columna vertebral. Este trastorno poco común puede ser producto de mutaciones en varios genes entre los que se encuentran PMP22, MPZ y EGR2, y se puede heredar de manera dominante o recesiva.
La CMT4 comprende varios subtipos diferentes de neuropatías desmielinizantes, axonales y motoras que se heredan de manera autosómica recesiva. Cada subtipo de neuropatía se produce por una mutación en un gen diferente (se han identificado varios genes en la CMT4). Las mutaciones pueden afectar a una población étnica particular y producir características fisiológicas o clínicas distintas. Las personas con CMT4, por lo general, desarrollan síntomas de debilidad en las piernas en la infancia, y en la adolescencia es posible que no caminen. La CMT4 es poco frecuente en los Estados Unidos.
La CMTX1 (también llamada CMT X, tipo 1) es la segunda forma más frecuente de CMT. Esta enfermedad ligada al X se produce por mutaciones en un gen que da instrucciones para sintetizar la proteína connexin-32. La proteína connexin-32 se encuentra en las células de Schwann mielinizantes, que son las células que envuelven los axones nerviosos y producen la vaina de mielina. Los hombres que heredan el gen mutado muestran síntomas de moderados a graves de la enfermedad que se inicia en la infancia tardía o en la adolescencia. Las mujeres que heredan un gen mutado, a menudo, desarrollan síntomas más leves que los hombres o no muestran síntomas.
¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
El diagnóstico de la CMT comienza con un examen detallado de los antecedentes médicos, familiares y neurológicos. El médico buscará evidencia de debilidad muscular en los brazos, las piernas, las manos y los pies, disminución de la masa muscular, disminución de los reflejos tendinosos y pérdida sensorial. Así mismo, el médico buscará evidencia de deformidades de los pies y otros problemas ortopédicos, como escoliosis leve o alteración de la formación de la articulación de la cadera. Un signo específico que se puede encontrar en las personas con CMT1 es el agrandamiento nervioso que se puede sentir o ver a través de la piel, especialmente en el codo. Esos nervios agrandados, llamados nervios hipertróficos, se producen por vainas de mielina engrosadas de manera anormal.
El médico puede ordenar estudios de conducción nerviosa y electromiografía (EMG). Durante los estudios de conducción nerviosa, los electrodos se colocan en la piel sobre un músculo o nervio. Esos electrodos producen un impulso eléctrico pequeño que estimula los nervios y proporciona información cuantificable capturando la actividad eléctrica de un músculo o nervio distal (los de las manos, parte baja de los brazos, parte baja de las piernas y los pies) que puede ayudar al médico a obtener un diagnóstico. La EMG implica insertar una aguja con un electrodo a través de la piel hacia el músculo y medir la actividad bioeléctrica de los músculos. Las alteraciones específicas de las lecturas significan pérdida del axón. La EMG puede ser muy útil para caracterizar la distribución, actividad y gravedad del compromiso del nervio periférico.
Las pruebas genéticas que implican analizar una muestra de sangre pueden detectar los tipos más frecuentes de CMT (las pruebas de ADN no están actualmente disponibles para todos los tipos de CMT).
Una biopsia de nervio implica extraer y analizar un pedazo pequeño de un nervio periférico bajo el microscopio, el cual se toma, por lo general, de los gemelos en la pierna a través de una incisión en la piel. Las personas con CMT1 suelen mostrar signos de mielinización anormal. Específicamente, se pueden ver formaciones que parecen bulbos de cebolla que representan axones rodeados de capas de células de Schwann remielinizadoras. Las personas con CMT2, por lo general, muestran signos de degeneración axonal sin evidencia de desmielinización.
¿Cómo se trata la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?
No existe cura para la CMT, pero fisioterapia y terapia ocupacional, tirantes y otros dispositivos ortopédicos y cirugía ortopédica pueden ayudar a las personas a lidiar con los síntomas incapacitantes de la enfermedad. Además, se pueden recetar medicamentos para el alivio del dolor en personas con dolor nervioso intenso.
Mantener movilidad, flexibilidad y fuerza muscular es importante. Comenzar un programa de tratamiento temprano puede retrasar o disminuir la degeneración nerviosa y la debilidad muscular antes de que avance al punto de la discapacidad. La fisioterapia incluye entrenamiento de la fuerza muscular, estiramiento de músculos y ligamentos y ejercicio aeróbico moderado. Un programa de ejercicio especializado aprobado por el médico de la persona puede ayudar a acumular estamina, aumentar la resistencia y mantener la salud general.
Muchas personas con CMT requieren tirantes de tobillo y otros dispositivos ortopédicos para mantener la movilidad diaria y evitar lesiones. Los tirantes pueden ayudar a evitar los esguinces de tobillo al brindar apoyo y estabilidad durante actividades como caminar o subir escaleras. Los zapatos hasta los tobillos o las botas también le pueden dar a la persona apoyo para los tobillos débiles. Las férulas de pulgares pueden ayudar con la debilidad de la mano y la pérdida de las habilidades motoras finas. Los dispositivos de asistencia se deben utilizar antes de que se establezca la discapacidad, ya que pueden evitar tensión muscular y disminuir el debilitamiento del músculo.
Algunas personas con CMT pueden decidir realizarse cirugía ortopédica para tratar las deformidades graves del pie y de las articulaciones, mejorar la capacidad para caminar y reducir el dolor.
La terapia ocupacional implica aprender nuevas maneras de lidiar con las actividades de la vida diaria. Por ejemplo, las personas con debilidad en los brazos y manos pueden aprender a usar cierres o broches de velcro en lugar de botones en su ropa o nuevas maneras de alimentarse usando tecnología de asistencia.
¿Qué investigaciones se están realizando?
La misión del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés) es buscar el conocimiento fundamental sobre el cerebro y el sistema nervioso y usarlo para disminuir la carga de la enfermedad neurológica. El NINDS es un componente de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), el patrocinador líder de la investigación biomédica en el mundo.
La investigación actual sobre CMT incluye esfuerzos para identificar más de los genes mutantes y de las proteínas que causan los diferentes subtipos de la enfermedad, descubrir los mecanismos de degeneración nerviosa y atrofia muscular con el objetivo de desarrollar intervenciones que detengan o enlentezcan esos procesos debilitantes y desarrollar terapias para revertir degeneración nerviosa y atrofia muscular.
El NINDS apoya a la red de investigación clínica de enfermedades poco frecuentes de los NIH, la cual consta de diferentes consorcios de investigación que apuntan a mejorar la disponibilidad de información, estudios clínicos e información de investigación clínica sobre enfermedades poco frecuentes. La red del consorcio de neuropatías hereditarias realiza estudios que incluyen análisis de la historia natural de la CMT, búsqueda de nuevos genes y lo que modifica los síntomas de una persona, desarrollo de terapias y programas de capacitación para educar a futuros investigadores para las neuropatías hereditarias. Para obtener más información sobre la red de investigación clínica de enfermedades poco frecuentes y sus consorcios, consulte https://rarediseases.info.nih.gov/.
Los científicos están estudiando la regulación del gen PMP22 para diseñar y validar pruebas que midan la presencia, cantidad o actividad de un objetivo. Otros estudios examinan los efectos de moléculas pequeñas sobre el sistema biológico para desarrollar tratamientos nuevos. Las pruebas de detección de alto rendimiento (una manera para evaluar rápidamente la actividad biológica de un gran número de compuestos) pueden identificar los medicamentos del candidato que reducen los niveles de PMP22. Además, la investigación se enfoca en cómo la mitocondria, la planta de energía de la célula, puede jugar un papel en la degeneración del axón que se observa en la CMT, así como en otras enfermedades.
Un estudio de colaboración longitudinal de los NIH espera determinar la historia natural de la CMT y cómo la presencia de cierta mutación genética puede tener como consecuencia tipos de enfermedades y síntomas. Así mismo, un estudio de dos partes está buscando genes nuevos que causen la enfermedad, así como genes que no la produzcan, pero que pueden modificar los síntomas de una persona. Otros científicos financiados por los NIH están utilizando secuenciación de última generación (que puede identificar rápidamente la estructura de millones de pequeños fragmentos de ADN en el mismo momento) para identificar genes de CMT nuevos.
La terapia génica es otra área de investigación prometedora. Los experimentos que implican cultivos celulares y modelos animales de la enfermedad han mostrado que es posible comunicar genes a las células de Schwann y a los músculos. Otros estudios demuestran factores tróficos o factores de crecimiento del nervio como la hormona andrógeno que evita la degeneración nerviosa.
¿Dónde puedo encontrar más información?
Para obtener más información sobre trastornos neurológicos o programas de investigación financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, comuníquese con la Red de Información y Recursos para el Cerebro del instituto (BRAIN, por sus siglas en inglés):
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
www.ninds.nih.gov
Hay más información disponible por parte de las siguientes organizaciones:
(Algunas de las organizaciones a continuación tienen información disponible en español. Sin embargo, no podemos garantizar que ofrezcan sus servicios en este idioma).
Charcot-Marie-Tooth Association
800-606-2682
www.cmtausa.org
Hereditary Neuropathy Foundation
646-429-0981
www.hnf-cure.org
Muscular Dystrophy Association
800-572-1717
www.mda.org
Preparado por:
Office of Neuroscience Communications and Engagement
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
“Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth”. NINDS. 2018.
Publicación de NIH 17-NS-4897s
El material del NINDS sobre la salud se ofrece solamente para propósitos informativos y no significa un endoso ni la posición oficial del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares o de ninguna otra agencia federal. Cualquier recomendación sobre el tratamiento o cuidado de un paciente en particular debe obtenerse a través de una consulta con un médico que lo haya examinado o que esté familiarizado con el historial médico de dicho paciente.
Toda la información preparada por el NINDS es de dominio público y se puede reproducir libremente. Se agradece que se le dé el crédito correspondiente al NINDS o a los NIH.